בדצמבר 1941 נכנסה גופרט-מאייר לתפקידה המקצועי הראשון שבו קיבלה תשלום, לימוד מדע במשרה חלקית בקולג' שרה לונרס. באביב1942, עם התערבות ארצות הברית במלחמת העולם השנייה, היא הצטרפה לפרויקט מנהטן. היא קיבלה מיורי משרה חלקית במחקר עם מעבדת חומרי חילוף מתכתיים של אוניברסיטת קולומביה. מטרתו של פרויקט זה הייתה למצוא אמצעי להפרדת חומר הבקיע אורניום-235. באמצעות ידידה אדוארד טלר קיבלה גופרט-מאייר משרה באוניברסיטת קולומביה.

במהלך שהותה בשיקגו בשנות הארבעים פיתחה גופרט-מאייר מודל מתמטי למבנה קליפות הגרעין. האנס ינסן עבד גם הוא על פתרון בעיה זו, והגיע לאותה המסקנה באופן עצמאי. התוצאות שלו פורסמו בכתב העת Physical Review, לפני שגופרט-מאייר פרסמה את התוצאות שלה ביוני 1949. לאחר מכן הם החלו לשתף פעולה. בשנת 1960 מונתה גופרט מאייר לפרופסור לפיזיקה מן המניין באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו. בשנת 1963 זכו גופרט-מאייר, ינסן וויגנר בפרס נובל לפיזיקה "על תגליותיהם בנוגע למבנה הקליפה הגרעינית."