הילברט החזיר לימים את יסודות הפילוסופיה לתוך המתמטיקה. למעשה, הוא אולי הראשון שעשה זאת מאז אוקלידס היווני. הילברט החל לגלות ניצוצות של גאונות מתמטית שבאה לביטוי בהבנה מדויקת ובהירה מאוד שחודרת לנבכי היסודות הבסיסיים ביותר של התיאוריות המתמטיות. בשנת 1885 קיבל הילברט תואר דוקטור בפיזיקה ופילוסופיה ופיתח קריירה מתמטית מזהירה כחוקר באוניברסיטה של קניגסברג ואחר-כך באוניברסיטת גטינגן. העבודה החשובה ביותר של הילברט היא בתחום הגיאומטריה ועבודתו נחשבת כיסודית ביותר אחרי אוקלידס. הילברט הניח 20 אקסיומות (הנחות יסוד) והראה איך בחירה נבונה מתוכן של קבוצות אקסיומות שונות מאפשרת ליצור כמעט כל מבנה גיאומטרי, מורכב ככל שיהיה. עבודה זו כנראה הובילה אותו ליצור את מה שמכונה היום מרחבי הילברט (Hilbert Spaces). מרחב הילברט אינו מקום גיאומטרי שאפשר לצפות בו כמו קובייה או כדור, אלא מושג מופשט המשמש כלי מתמטי לחקר סוג מסוים של פונקציות. מרחבי הילברט הניחו את התשתית המתמטית העיקרית לכל תורת הקוונטים שהתפתחה לאחר מכן. זו לא הייתה תרומתו המתמטית היחידה של הילברט להתפתחות הפיזיקה המודרנית. הוא פיתח במקביל לאלברט איינשטיין את תורת היחסות הכללית, אך איינשטיין הקדים אותו בפרסום תורתו החשובה בחמישה ימים בלבד.

בשנת 1900, הציג הילברט עשר בעיות "פתוחות" – בעיות מתמטיות שטרם נפתרו. הוא חשב שאלו הן בעיות יסוד, ושפתרונן יוביל להתפתחויות רבות ערך במתמטיקה. בעיות אלו עוררו הד כה חזק עד שהילברט הוסיף עליהן עוד 13 בעיות. 23 הבעיות של הילברט ראו אור בספר והפכו עד מהרה לשם דבר. עד היום נפתרו עשר מהן ומתמטיקאים רבים בכל העולם שוקדים על דרכים לפתור את 13 הבעיות הנותרות.